摘要:在藥品全生命周期的研發、非臨床試驗、臨床試驗、商業化生産階段,都需要進行質(zhì)量管理(lǐ)。一個好的質(zhì)量管理(lǐ)體(tǐ)系,不僅能(néng)夠保證每一批産品的質(zhì)量,更能(néng)夠保證項目的順利進行。
研發過程的質(zhì)量管理(lǐ)是為(wèi)研發項目順利通過申報服務(wù)的,結合法規要求和企業特點在保障研發效率的同時管控藥品研發過程的質(zhì)量合規性,因在藥品研發過程存在很(hěn)多(duō)的不确定性,研發質(zhì)量管理(lǐ)體(tǐ)系的提升是一個逐漸完善和提高的過程,研發過程質(zhì)量管理(lǐ)體(tǐ)系建立是随着研發過程對于産品的質(zhì)量理(lǐ)解加深,在符合申報國(guó)相應法規要求的前提下采用(yòng)質(zhì)量風險管理(lǐ)的策略而建立和不斷完善的,所以在藥品研發的不同階段,質(zhì)量管理(lǐ)應采用(yòng)不同的管理(lǐ)策略。根據申報國(guó)對應的注冊、GMP法規和質(zhì)量風險的管控,研發質(zhì)量管理(lǐ)體(tǐ)系可(kě)分(fēn)為(wèi)三個階段:
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注冊申報前藥物(wù)研發和篩選階段
各國(guó)法規對于這個階段沒有明确的法律法規條款,這個階段的質(zhì)量管理(lǐ)原則主要是根據ICH對于CTD注冊管理(lǐ)相關要求而進行良好的文(wén)件管理(lǐ)規範要求,ICH是以美國(guó)、日本和歐盟的三方政府藥品管理(lǐ)部門和三方制藥企業協會為(wèi)六大主體(tǐ)主要成員:
歐盟藥事管理(lǐ)局(EMA)
歐洲醫(yī)藥工業協會(EFPIA)
日本厚生勞動省(MHLW)
日本藥品生産協會(JPMA)
美國(guó)食品藥品管理(lǐ)局(FDA)
美國(guó)藥品研究生産協會(PhRMA)
良好的文(wén)件管理(lǐ)規範的基本原則是文(wén)件内容真實、記錄工整;CTD的各項規範也正是體(tǐ)現這個基本原則,這個階段的質(zhì)量管理(lǐ)重點就是在于相應研發試驗記錄和分(fēn)析記錄的完整性、真實性、一緻性;另外在此階段對于物(wù)料也應進行相應的管理(lǐ),研發所用(yòng)的物(wù)料盡量選擇符合申報國(guó)要求的有藥品注冊文(wén)号或者DMF号,這個階段對于公司的組織架構設置、關鍵質(zhì)量體(tǐ)系人員的素質(zhì)沒有硬性要求。對于質(zhì)量體(tǐ)系的搭建可(kě)以參考《藥品注冊現場核查管理(lǐ)規定》中的相關要求進行建立。
2
一、二期臨床樣品制備過程中的質(zhì)量管理(lǐ)
參照藥品申報國(guó)的相應法規要求不能(néng)全部照搬上市産品的法規條款,應采用(yòng)風險評估進行GMP-Like模式下相應質(zhì)量的管理(lǐ),特别指出如生産的藥品用(yòng)于歐洲臨床,在臨床前需要通過歐洲QP檢查,臨床樣品用(yòng)于人體(tǐ)的前提是:隻有通過歐洲QP檢查并且每一批臨床樣品經過歐洲QP放行後才能(néng)用(yòng)于臨床;美國(guó)不需要進行相應的QP檢查,隻需要說明臨床樣品的生産是在GMP條件下進行的就可(kě)以,但是在美國(guó)申報臨床需要有一家美國(guó)當地的代理(lǐ)公司進行相應的申報工作(zuò),基于上述情況臨床一、二期樣品質(zhì)量體(tǐ)系的建立可(kě)以參照的法規如下:
FDA-Ⅰ期臨床試驗用(yòng)樣品的生産質(zhì)量管理(lǐ)規範
中國(guó)GMP及相關附錄
歐盟GMP及相關目錄
WHO GMP及相關目錄
ICH等相關法規
在這個階段所做的臨床樣品是用(yòng)于人體(tǐ)試驗,質(zhì)量管理(lǐ)的立足點在于考慮産品的安(ān)全和有效性。無菌制劑應特别關注生産過程中無菌控制。這個階段随着研發團隊對産品工藝和産品質(zhì)量的理(lǐ)解加深,對于研發産品的CQA理(lǐ)解也逐漸明确,對于影響研發産品關鍵質(zhì)量屬性的CPP也逐漸确定,進而對設備設施應進行相關驗證和确認的管理(lǐ),為(wèi)了防止污染和交叉污染,研究樣品和臨床樣品共線(xiàn)生産時應重點把控産品的清潔确認,臨床一二期臨床樣品制備這個階段可(kě)能(néng)會存在毒理(lǐ)數據尚未獲得,産品清潔的方法和分(fēn)析方法還在摸索開發中,具體(tǐ)清潔可(kě)接受的标準并不明确的情況,此時清潔确認的評估更多(duō)的查閱相關毒理(lǐ)文(wén)獻初步确定一個可(kě)接受的标準,進行相應的數據積累,等到毒理(lǐ)數據後再進行評估共線(xiàn)生産的臨床樣品安(ān)全性。
臨床一二期臨床樣品制備這個階段更注重的是在于研究産品的工藝、産品的清潔方法和産品檢驗和清潔确認的分(fēn)析方法開發和完善。這個階段對于人員的培訓、相應操作(zuò)規程制定和培訓考核、記錄填寫規範性進行相應管理(lǐ),質(zhì)量體(tǐ)系文(wén)件逐漸形成質(zhì)量手冊、工廠主文(wén)件、驗證主計劃、内審、偏差、變更、風險評估、供應商管理(lǐ)、培訓管理(lǐ)、倉儲管理(lǐ)、技(jì )術轉移、公用(yòng)工程管理(lǐ)、生産過程質(zhì)量管理(lǐ)、分(fēn)析實驗室管理(lǐ)、物(wù)料管理(lǐ)等質(zhì)量模塊;其中工藝研究和技(jì )術轉移是質(zhì)量模塊管理(lǐ)的重點。
3
三期臨床樣品制備過程中的質(zhì)量管理(lǐ)
三期臨床樣品的生産最好應是在商業化的生産線(xiàn)上生産,這樣能(néng)夠減少後期由于工藝轉移後需要進行的再确認産品不同生産線(xiàn)産品質(zhì)量一緻性再确認工作(zuò),也避免假如出現不一緻而需要進行二次臨床或者橋接試驗,從而能(néng)夠提高項目申報的進度,在三期臨床樣品生産階段質(zhì)量管理(lǐ)體(tǐ)系的要求基本上和上市産品的要求一緻,所以三期臨床樣品制備期間一定要考慮交叉污染的情況,所以在清潔驗證方面的要求會比一二期臨床的生産要求更高,在此階段在工藝驗證方面的質(zhì)量管理(lǐ)要求低于上市商業化産品的要求,可(kě)以在申報商業化生産前逐漸完善。
總結:研發質(zhì)量管理(lǐ)隻是研發項目管理(lǐ)中的一部分(fēn)或者說其中的一個環節,質(zhì)量體(tǐ)系的搭建基礎是關注産品質(zhì)量、控制質(zhì)量成本、符合法規要求。研發質(zhì)量體(tǐ)系最終目的是為(wèi)了保障項目順利通過注冊申報和商業化生産申報。